Vayne loistaa late-game hyper-carryina, sulattaen tankkisia eturintamoja prosentuaalisella true damagellaan ja hyödyntäen salaisuutta kitingiin. Harkitse hänen valitsemistaan kun korkea jatkuva DPS on ratkaisevaa.
Hän synkronoi hyvin peel-keskittyneiden supporttien kuten Lulu tai Thresh kanssa, mutta kamppaile jos joukkueeltasi puuttuu aallon puhdistus. Hänen suoriutumisensa bottom lanessa pidetään tällä hetkellä huonona monien toimesta.
Vaikka hän voi olla vahva liikkumattomia melee-mestareita vastaan top lanessa, hänen early gamensa on haavoittuvainen. Kaiken kaikkiaan Vaynea pidetään usein turhauttavana mestarina pelata vastaan, monien pelaajien vaatiessa nerfejä tai reworkia.